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Schlimmer kann's kaum kommen: Tammy (Melissa McCarthy) fährt bei einer Kollision mit einem Hirsch ihr Auto zu Schrott und verliert wegen ihrer Verspätung den Job in einem Fastfood-Lokal. Und als sie sich daheim bei ihrem Mann ausheulen will, amüsiert der sich gerade beim Candle-Light-Dinner mit der Nachbarin (Toni Collette). Tammy will nur noch abhauen - nur fehlen ihr dazu der fahrbare Untersatz und das nötige Kleingeld. Also macht sie sich mit ihrer zuckerkranken Großmutter (Susan Sarandon) in deren Auto zu einem chaotischen Trip zu deren Wunschziel auf - den Niagara-Fällen.
Fans von Melissa McCarthy können sich freuen: Die Comedy-Furie schlüpft wieder in ihre Paraderolle als übergewichtig-unterbelichtete Proll-Tussi, die zwar alles und jeden anfeindet, aber das Herz doch am rechten Fleck hat. An ihrer Seite: Oscargewinnerin Susan Sarandon in einer ungewohnten Rolle als zucker- und alkoholkranke Großmama. Gemeinsam gehen die beiden durch Dick und Dünn - inklusive eines alkoholbedingten Knastbesuchs. Ein Highlight: McCarthys herrlich dilettantischer Überfall auf ein Burger-Lokal.